Life Sciences

Levenselixers voor in de fabriek

for more information: Jules Ruis


Back to the Index of Fractal Research and Products



Levenselixers voor in de fabriek

Scheikundigen verdringen zich rond het raadsel van het leven
Katalyse/Henk Klomp
Illustraties/Engel Vrieling
Foto's/Bart van Overbeeke


Stop mineralen in een reageerbuis en wacht ... Het duurt misschien wel even -om precies te zijn al snel miljarden jaren- maar waarschijnlijk ontstaat dan iets dat je leven kunt noemen. Ooit vormden zich immers slimme clusters van moleculen uit 'dode' materie die zichzelf leerden vermenigvuldigen: de cel. Zelforganisatie en zelfreplicatie van moleculen in de reageerbuis zijn dan ook al een tijdje de heilige graal voor scheikundigen.


"Onze huidige chemische industrie", zegt prof.dr. Rutger van Santen, rector magnificus van de TU/e en initiator van de top-onderzoekschool Katalyse, "is primitief als je ziet wat de allersimpelste cel kan. De industrie maakt al snel tien keer zoveel afval als het product waar het om te doen is, de cel nauwelijks. Sommige katalysatoren in de cel werken een miljoen keer preciezer dan de allerbeste kunstmatige. En in de fabriek moet vaak bij hoge temperatuur, druk en zuurgraad worden gewerkt, terwijl de cel al werkt bij kamertemperatuur, normale druk en in neutraal water."
Daarom moeten de Nederlandse scheikundigen volgens Van Santen vaker meekijken over de schouders van de moleculair biologen. Sterker nog, de toponderzoekschool Katalyse, goed voor 43 miljoen en een samenwerkingsverband tussen zes universiteiten naast de TU/e, moet terug naar de natuur. Recent kozen de scheikundigen eensgezind voor meer biologisch geÔnspireerde chemie. In de school werken zowel organische scheikundigen, ontwerpers van homogene katalysatoren (katalysatoren die gewoon tussen de deeltjes in de gassen en vloeistoffen zitten) als bedenkers van heterogene katalysatoren (katalysatoren in een poeder of op een oppervlakte waaraan deeltjes adsorberen) samen.
"Onze droom is een kunstmatige cel", zegt Van Santen. "Belangrijk daarvoor is een 'mal' die zichzelf kan vermenigvuldigen. De mal bepaalt de structuur van kristallen met hele kleine poriŽn."
Bij die kristallen denkt Van Santen vooral aan de poreuze poeders van kiezel (silica) die soms metaaldeeltjes bevatten, de zogeheten zeolieten. Zeolieten -Grieks voor kokende steen- ontlenen hun naam aan het verschijnsel dat ze gaan stomen als je ze opwarmt. Het water dat erin zit, verdampt dan. Zeolieten zijn een soort moleculaire zeven. Ze kunnen alcohol in benzine omzetten, water ontharden, zuurstof en stikstof uit lucht vangen en het octaangetal van benzine opvoeren. "Ze zijn keihard en tegen hitte, hoge druk en zuurgraad bestand", zegt Van Santen. "Daarom zijn ze bruikbaar in fabrieken, maar zitten ze ook in waspoeder. Met goede zeolieten kan de 'stofwisseling' van de maatschappij steeds meer gaan lijken op die van een cel: zuinig en minder vervuilend."

Voorsprong
Ondertussen hebben scheikundigen en biologen in Eindhoven en Groningen al een voorsprong genomen op de nieuwe wending van de scheikundigen. Ze laten zich inspireren door de natuur bij het maken van mallen. Hard materiaal dat 'zeeft' en vanuit het piepkleine groeit op een mal, maakt de natuur namelijk in overvloed. Botten en schelpen zijn hier voorbeelden van. "Vooral natuurlijk silica is zeer bruikbaar voor de industrie", vertelt dr. Engel Vrieling van de Rijksuniversiteit Groningen. "Dat lijkt veel op nieuwe zeolieten van het zogeheten MCM-type. Het natuurlijke silica is superieur aan wat de mens kan maken: de poriŽn, groeven en kanalen zijn veel regelmatiger. Bovendien maakt de natuur 'zeven' met poriŽn uiteenlopend van enkele nanometers tot micrometers. De industrie komt met een ingewikkeld geheim recept niet verder dan ťťn type met poriŽn tussen ťťn en acht nanometer."
Silica (chemische formule SiO2) is het hoofdbestanddeel van kwarts, zand, zandsteen, klei en graniet. Ook verf, rubber, glas, tandpasta en wasmiddel zit vol met silica. Goede silica-zeven kunnen tot veel betere katalysatoren in de chemische industrie leiden. Bij Antarctica ligt een honderd meter dikke laag silica op de bodem, een hoeveelheid waarvan de chemische industrie alleen zou durven dromen. Erg bruikbaar is dit echter voor de industrie niet door de tand des tijds: andere mineralen hebben zich er mee vermengd en een deel loste weer in het zeewater op.
De natuurlijke fabriekjes van silica zijn zogeheten diatomeeŽn, eencelligen die in meren, rivieren, zeeŽn en oceanen onder de zon groeien (het 'gras van de zee'). Ze vormen een vreemde 'eend' in de evolutie-bijt. Kozen bijna alle andere organismes voor kalk als 'skeletstof', de diatomeeŽn schermen zich van hun omgeving af in een doosje van silica. De algjes maken het silica uit in water opgeloste monomeren die door de cel worden opgenomen.
"We willen de mallen van de algjes vinden en kunstmatig namaken", zegt dr.ir. Theo Beelen van de Technische Universiteit Eindhoven. "Je zou natuurlijk ook gewoon massa's diatomeeŽn kunnen kweken en daaruit het silicapoeder kunnen zuiveren. Echter, doe je het zo, dan kost het al snel tienduizend gulden per gram; de industrie heeft kilogrammen nodig voor een paar gulden."

Bouwstenen
Met rŲntgenstraling uit de synchroton in Grenoble ontdekten de onderzoekers al hoe een aantal cruciale stoffen uit de algencel werkt. Deze stoffen werden gedestilleerd uit de celwand. "Je moet je bij de 'mal' geen plaat voorstellen met gaatjes en bobbels, waar silica geordend op gaat zitten", vertelt TU/e-onderzoeker Qianyao Sun. "Dat is ook wel logisch, want de verantwoordelijke organische stoffen zijn al snel honderd keer zo klein als de bouwstenen van het silica. De diatomeeŽn gebruiken een soort micellen, conglomeraten van macromoleculen, waarop het silica mineraliseert. Ten dele lossen deze in water op, ten dele zijn ze vast. We ontdekten twee delen in het micel waar zulke scheiding van fase optreedt."
Beelen bootste het proces ondertussen in het laboratorium na. Dat heeft al het een en ander opgeleverd. "De geheime recepten uit de industrie lijken toch een beetje op 'bij volle maan drie rondjes om de kerk maken en vervolgens bidden'", vindt Beelen. "We bootsen die fase-scheiding na met het goedkope plastic PEG -het centrale bestanddeel van bind-weefsel- gemengd met een waterafstotende stof. Stoppen we dit bij opgelost silica, dan ontstaan een soort geldruppels met daarin het harde silica. Zo krijgen we al een variŽteit aan silicapoeders die verschillen in poriestructuur. Stel je de concentraties iets anders in, dan krijg je hele andere structuren."
"Zo maakten we bijvoorbeeld holle kogels van silica waar precies een geneesmiddel in past", gaat Sun verder. "Allemaal even groot en in ťťn processtap. De kogels kun je op een bepaalde plek in het lichaam laten openspringen, zodat je bijwerkingen voorkomt en het geneesmiddel effectiever maakt."

Ongrijpbaar
Toch blijft de exacte 'blauwdruk' van silicazeven nog ongrijpbaar. "Een cel kan immers geen potje polymeer bestellen", zegt Beelen. In die biologische blauwdruk ligt het geheim voor de exacte aanmaak van silicastructuren besloten. De reden bijvoorbeeld waarom alle tienduizend verschillende soorten diatomeeŽn tienduizend verschillende silicazeven maken.
Prof. DaniŽl Morse in de Verenigde Staten lijkt wel wat op het spoor te zijn. Zijn groep ontdekte recent eiwitten in de stekels van een andere silicamaker, een spons. Deze eiwitten bevatten waarschijnlijk ook ergens tussen hun honderdduizenden aminozuren de blauwdruk voor de silicastructuur. Ook is er een plek op het eiwit die ervoor blijkt te zorgen dat silica inderdaad gaat polymeriseren. Morse ontdekte tevens waar op de eiwitten de actieve delen zitten: sommige net iets gemodificeerde varianten brengen de mineralisatie niet meer tot een goed eind.
De Eindhovenaren en Groningers willen die kostbare eiwitten -ťťn gram kost al snel vijfduizend gulden- van Morse gebruiken bij hun metingen in Grenoble. "Wellicht verzorgen die actieve plekken precies de fasescheiding die we hebben gezien. Als dit klopt, weten we welke structuren we moeten nabootsen. Dit najaar gaan we bij Morse op bezoek."
Hebben de scheikundigen dadelijk de goede mal te pakken, dan kunnen ze betere zeolieten maken. "In de bestaande zeolieten gaan de omzettingen namelijk traag en onder hoge druk", zegt Beelen. "Alle poriŽn zijn heel erg nauw, in de orde van nanometers. Het duurt daarom erg lang voordat een stof door de zeef heen is: hij moet steeds van het ene vrije plekje naar het andere springen. Dat lukt alleen als de stoffen als het ware door de zeef heen geperst worden. In silica met grotere poriŽn kun je stukjes zeoliet zů inbouwen dat elk stofje snel in de miniporie van het zeoliet zit en er ook weer snel uit is."

Maar zelfs met de goede mal kunnen scheikundigen nog lang niet wat de natuur kan. In de natuur vermenigvuldigen cellen zich namelijk en schroeven zo de productie van silica op tot gigatonnen per jaar. Wil iedereen straks betere zeolieten in zijn waspoeder dan moet de chemische industrie dat ook kunnen.
Iets dergelijks zou wel lukken bij een 'mal' die zich in de reageerbuis vermenigvuldigt. Maar wie kloont als eerste een macromolecuul?
Genen kunnen biotechnologen al lang klonen. Met behulp van de zogeheten PCR-techniek stellen rechercheurs uit een haar, bloedspoor of stukje bot de identiteit van een slachtoffer of van een dader vast. In het forensisch laboratorium vermenigvuldigen onderzoekers hiervoor genen miljoenen keren. Een bacterie-enzym doet het plakwerk. Elke ronde van vermenigvuldiging van strengen komt neer op het verhitten en afkoelen van de reageerbuis. Doe je dit goed, dan groeit het aantal kopieŽn exponentieel per ronde, van 2 naar 4, van 4 naar 16, van 16 naar 256, enzovoort.
"Ik heb wel een voorstel voor PCR met moleculen", zegt TU/e-hoogleraar prof.dr. Bert Meijer. "Maar dat is nog niet meer dan een project dat nog moet gebeuren. De onderzoeker die het gaat doen, moet zich namelijk nog aanmelden." "Als ik niet per se na mijn promotie naar het buitenland had gewild", zo vertelt oud-Eindhovenaar dr.ir. Luc Brunsveld vanuit Duitsland, "dan had ik dat wel willen doen. Het is namelijk een ijzersterk idee."
Vorig jaar maakten Brunsveld en dr.ir. Ky Hirschberg een kunstmatig deeltje dat in vorm sterk op een DNA-streng lijkt. "In water richt dat namaak-DNA zich als een helix op, linksomdraaiend of rechtsomdraaiend. We haalden toen Nature."
Eťn DNA-streng bestaat uit een keten van bouwstenen, zogeheten monomeren. Deze zitten met chemische bindingen aan elkaar. In de celkern hechten twee DNA-strengen zich aan elkaar die precies op elkaar passen. Deze strengen vormen samen een wenteltrap. Deze strengen zitten niet met chemische bindingen, maar met waterstofbruggen aan elkaar. Het spelen met waterstofbruggen is ťťn van de belangrijkste trucs van de cel. De chemie met waterstofbruggen is namelijk omkeerbaar: alles wat zo vastklikt, kan ook weer worden losgeklikt. Kortom: ideaal voor een molecuul als DNA dat steeds moet worden afgelezen.

Wisselgeld
Het namaak-DNA lijkt eerder op een rol wisselgeld dan op een wenteltrap. Elk monomeer bestaat namelijk uit twee door het midden gesneden dubbeltjes, die met een touwtje aan elkaar vastzitten. De halve dubbeltjes zijn vast te klikken met waterstofbruggen, waarna ze een 'heel dubbeltje' vormen. Dat vastklikken gebeurt als je de monomeren in chloroform stopt. Stop je ze hierna in water dan gaan alle dubbeltjes recht boven elkaar hangen, zoals een rol wisselgeld. Het aantal dubbeltjes boven elkaar is te regelen door goede concentraties oplossingen te kiezen. "De kunst is nu", vertelt Brunsveld, "de 'vaste' touwtjes als het ware los te knippen en ze te vervangen door twee touwtjes die op commando razendsnel aan elkaar gaan kleven. Dat moet gebeuren als de dubbeltjes in water recht boven elkaar hangen."
Dit vastlijmen, in vaktermen polymeriseren, kan met een chemische staart met een snel reagerend elektrisch deeltje (een radicaal). Lukt dit, dan vormen ze de touwtjes tussen de dubbeltjes. Zo zorgt de polymerisatie ervoor dat er twee moleculen ontstaan, die net als twee DNA-strengen aan elkaar vastzitten met waterstofbruggen.
"Daarna kun je net als bij het klonen van DNA het molecuul verhitten en koelen", zegt Brunsveld. "Bij verhitting springen de waterstofbruggen los en gaan de strengen uit elkaar. Daarnaast gaan losse halve dubbeltjes uit de vloeistof op de vrije plaatsen zitten. Vervolgens koel je weer af en start opnieuw de polymerisatie. Zo heb je van twee moleculen vier identieke moleculen gemaakt."
Polymeernatuurkundigen in Eindhoven hebben deze zomer doorgerekend dat het op deze manier klonen van moleculen volgens de regels van de warmteleer zou moeten kunnen. "We hopen natuurlijk dat het zal werken, maar tot nu toe is het alleen maar een 'proof of principle'", zegt Meijer.

Het zal er de komende jaren dus om gaan spannen bij de toponderzoekschool Katalyse. Voeg een werkende mal van de anorganici voor silicazeven bij de kloontechniek van de organici en je krijgt iets dat begint te lijken op de 'algenfabrieken' voor silica. Het is kortom een stap op weg naar de kunstmatige cel. "In ieder geval", zo voorspelt Brunsveld, "zou PEG -'bind-weefselmateriaal via onze techniek te klonen moeten zijn." Dat PEG is hetzelfde materiaal dat de anorganici nu gebruiken om de mal van de algen mee na te bootsen./.

 

Overgenomen uit Cursor TU/e d.d. 7 december 2001

 

To the top of this page