Subject: Chemici creëren nieuw leven
From: <Opgeslagen met Windows Internet Explorer 7>
Date: Sun, 6 Apr 2008 21:25:49 +0200

Chemici synthetiseren nieuw leven

Henk
Klomp

Het centrale dogma
van Crick en Watson staat ter discussie. Met synthetische chemie kan de
perfectionering van het leven beginnen.

“En nu maar
afwachten of het beestje het beter doet,” aldus de jonge prof Lei Wang van
het private Salk Instituut voor Biologische Studies in San Diego. “Hij
heeft eiwitten die tot nu toe geen bacterie, dier of plant op aarde heeft
gehad, buitenaardse eiwitten zou je kunnen zeggen. Eigenlijk starten we
dus een nieuwe evolutie in het klein.”

Het beestje waar
Wang het over heeft, is de colibacterie, een van de vele darmbacteriën van
de mens. Terwijl eiwitten van planten en dieren uit twintig verschillende
bouwstenen – de aminozuren – bestaan, heeft de nieuwe colibacterie er
eenentwintig. Wang schonk het diertje het extra aminozuur, p-aminofenyl
alanine, ook wel paf genoemd, plus de erfelijke machinerie het
aan te maken. “De interessante vraag is nu natuurlijk of dit diertje
ergens beter in is dan het andere leven op aarde,” vertelt
Wang.

Misschien is het
proefrevolutietje niet meer dan een niemendalletje in het lab, maar Wang
heeft met zijn pafbacterie toch een grens overschreden. De diertjes hebben
immers levensvreemde genen en eiwitten, genen en eiwitten die nooit zijn
voorgekomen op aarde. Het is een stukje kunstmatig gemaakt nieuw
leven.

Revolutie

De chemische
revolutie, in feite ingezet door synthetisch chemici maar getooid met de
naam: ‘synthetische biologie’, begon een paar jaar geleden in de Verenigde
Staten. De onderzoeksgroep van Peter Schultz – ‘als ik gok, dan zet ik
altijd hoog in’ - , van het private Scripps Research Lab in Florida
slaagde er toen in nieuwe eiwitten te maken waarin een levensvreemd
aminozuur voorkomt – O-methyl-tyrosine -. “In levende wezens komen maar
twintig aminozuren voor,” verduidelijkt Wang, “Maar op aarde en in
meteorieten zijn meer dan honderd aminozuren gevonden. Op zich biedt de
genetische code ook de ruimte om voor deze aminozuren te coderen: de
drietallen genetische letters kunnen namelijk 64 combinaties aan. Toch
gebruiken de eerste cellen al sinds de oersoep maar 20 aminozuren. Ons
diertje kan een antwoord geven waarom dat zo is.”

Schulz’ doel was
een nieuwe kast in de organische chemie open te trekken, of beter: de
genetische diversiteit op een radicale manier te vergroten. Of liever: nog
verder te vergroten, want van de 20 natuurlijke aminozuren zijn in
principe al meer eiwitten te bouwen dan er deeltjes in het heelal zijn.
Maar sommige levensvreemde aminozuren hebben gewenste chemische
eigenschappen: ze fluoresceren licht, zijn fotoreactief of kunnen
elektronen opnemen of afgeven. Sommige aminozuren hebben chemisch
interessante zijketens, zoals bijvoorbeeld ketonen. Het loont dus de
moeite deze als bestanddelen in eiwitten op te
nemen.

Het lek in de genetische code

Schultz gebruikte
daarvoor een lek in de genetische code. De genetische code kent drie
codons die niet leiden tot de aanbouw van aminozuren in een eiwit, de
stopcodons. Schultz en Wang maakten zogeheten transfer RNA dat zich hecht
aan een stopcodon, bijv. UAG, en zich door een enzym – aa-tRNA synthetase
- laat ‘opladen’ met een levensvreemd aminozuur. Transfer RNA is een
molecuul dat een aminozuur aanlevert aan het ribosoom, het fabriekje in de
cel dat eiwitten synthetiseert. Met het nieuwe transfer RNA bouwde het
ribosoom voortaan op de plaats van het stopcodon een levensvreemd
aminozuur in een eiwit in.

Centraal dogma op zijn gat

Maar met Schultz’
onnatuurlijke eiwitten lag het ‘centrale dogma’ van de biochemie wel
plotseling op zijn gat. Dat dogma geeft de  regels waar een organisme aan zou
moeten voldoen, om levend te mogen heten. Namelijk: er zijn vier basen die
in drietallen coderen voor twintig aminozuren.

Behalve dat het
pafbacterie voortleefde met meer dan 20 aminozuren, bleek ook de
drieletterigheid van de code geen heilig huisje. Ook vier- en
vijflettercodes bleken bruikbaar.

De chemische
revolutie verbreedde en versnelde zich verder, net zoals de bestorming van
de Bastille uiteindelijk heel Europa meezoog in een oorlog. Farmacologen
van Harvard Medical School in Nashville kwamen tot de conclusie dat het
zelfs mogelijk is de erfelijke code compleet te herschrijven: ze leerden
willekeurig te kiezen welke codons tot de inbouw van welke (vreemde)
aminozuren moesten leiden.

Daarvoor namen ze
het ribosoom apart en lieten ze synthetische moleculen de aminozuren
aandragen. ‘Het kernapparaat,’ stelde Tony Forster in Proceedings of
the National Academy of Science, ‘synthetiseert al wat hem wordt
opgedragen. De erfelijke code zit niet ingebakken in het ribosoom, maar
wordt afgedwongen door eiwitten in de cel.’

Met een geïsoleerd
ribosoom kon Forster voortaan elk gewenst peptide maken van natuurlijke en
onnatuurlijke aminozuren. Zijn peptidomimetische machines worden nu
gebruikt om nieuwe medische peptiden te ontwerpen. In 2005 rapporteerden
medici van Howard Hughes bijvoorbeeld de vondst van een kunstmatig
peptide, SAHB, dat in kankercellen het programma
van celdoding op gang kan brengen.

Een nieuw alfabet

Maar als er zo
makkelijk met de volgorde van de genetische letters kan worden gesjoemeld,
misschien zijn die letters dan ook wel niet essentieel, zo bedacht zich
prof. Steve Benner van de Universiteit van Florida. De vier basisletters
van de genetische code zijn: A, T (U), C en G. Ze staan voor de
nucleotiden: adenine, thymine (urasil), cytosine en
guanine.

En inderdaad leerde
Benner, dat met enige chemische aanpassingen, het DNA-molecuul wel twaalf
verschillende basen in zich kan dragen. Twaalf verschillende letters dus,
waarvan er acht nooit in het aardse DNA zijn
voorgekomen.

Op grond van zijn
meerletterig DNA verbeterde Benner medische DNA-testen voor hepatitis,
SARS en cystic fibrosis. Ook maakte hij genen in een zesletterig schrift.
Dit jaar slaagde Benner er zelfs in zijn kunstmatige genen zich te laten
vermenigvuldigen. Hij zocht tot hij een DNA-polymerase – een enzym dat van
één streng DNA twee strengen kan maken – had gevonden, dat ook de nieuwe
letters invoegde. Dat polymerase vond hij na experimenten met het reverse
transciptase enzym van HIV. De chemie van het leven blijkt noch aan een
vierletterig alfabet, noch aan drieletterige codes, noch aan twintig
aminozuren te zijn gebonden.

Aardse woestenij

De reden dat al het
aardse leven toch een vierletterig genetisch alfabet heeft, ontdekte
Benner vorig jaar. Ribose, een suiker waarin vijf koolstofatomen vijf
watermoleculen bijeenhouden en dat een bouwelement is in zowel RNA als
DNA, werd volgens hem op de vroege aarde gevormd boven woestijnen, waar
het mineraal boraat aan het oppervlak lag, net zoals in Death Valley nu.

Aan dat ribose nu,
konden zich in die woeste wereld alleen basen hechten met een zogeheten
pyrimidinering (dat zijn de letters G,C,U) via een binding tussen koolstof
en stikstof. Ook het vierde base adenine (de letter A) hecht zich via zo’n
binding. Maar andere basen moeten zich hechten via een binding tussen
koolstof en koolstof, en dat lukte chemisch eenvoudigweg niet. ‘Ons
vierletterige genetische alfabet is het gevolg van de beschikbare
mineralen in onze eerste woestijnen,’ schreef hij in Science van 22
oktober 2004. Op andere planeten ziet de erfelijke code er dus
waarschijnlijk heel anders uit.

Met de revolutie in
zijn achterhoofd, denkt Benner, die als een van de belangrijkste experts
geldt in het herkennen van buitenaards leven en voor NASA de data uit de
methaanmeren op Titan analyseert, nu dat er voor leven niet eens perse
meer water nodig is.

‘Essentieel is een
langgerekt macromolecuul met afwisselend wel en geen elektrische lading.
In RNA en DNA zorgt het geraamte van fosfaten daarvoor. Dat ladingspatroon
zorgt ervoor dat het molecuul zich niet chaotisch oprolt, en houdt tevens
de erfelijke letters, zoals de basen, op afstand van het geraamte. Zo’n
molecuul kan het begin zijn van abiotische en biologische evolutie,’
luidde zijn mening samengevat in het tijdschrift Current Opinion in
Chemical Biology.

Het eerste leven op
aarde begon volgens Benner met kleine stukjes RNA die terecht kwamen in
een klein vetbelletje. Hij is er dan ook van overtuigd, dat er op aarde
nog onontdekt leven is, dat zo klein is dat het zich tot nu toe aan
microscopen heeft onttrokken. ‘Als er geen eiwit meer in een cel zit, kan
die immers veel en veel kleiner. Het RNA-leven zit misschien nog wel in
zeolieten, die zulke kleine gaatjes hebben dat bacteriën er tijdens de
evolutie niet in kwamen,’ vertelde Benner het tijdschrift Explore
van de Universiteit van Florida.

Bellenzee

De geneticus Jack
Szostak van Howard Hughes Medical Institute maakt in zijn lab kunstmatig
kleine vetbelletjes, die lijken op membraantjes. Hij toonde al aan, dat
zich op de vulkanische klei montmorilloniet, uit vetmoleculen zo snel
belletjes vormen dat kleine stukjes klei in het belletje terechtkomen.
Diezelfde klei katalyseert voor het ontstaan van grote strengen RNA. Ook
ontdekte Szotak een bijzonder selectiemechanisme, dat ervoor zorgt dat het
best replicerende DNA in de bellenzee de beste bubbels gaat bezetten.
Naarmate RNA zich beter repliceert, worden de belletjes namelijk groter en
slokken ze hun kleinere buren op.

Maar welke
RNA-moleculen, zeg maar oergenen, er in zo’n belletje terecht
kwamen en de fenomenale evolutie op gang brachten, dat is nog een raadsel.
“Het kunnen er maar een paar zijn geweest,” aldus prof. George Church van
Harvard University, die om het raadsel te kraken vorig jaar het bedrijf
Codon Devices opzette, dat de synthese op chip van steeds grotere stukken
kunstmatig DNA tegen lage prijzen mogelijk moet maken. “Mogelijk waren het
voorlopers van het ribosoom.”

Church heeft op
chip ondertussen de 21 genen van het ‘intelligente’ deel van het ribosoom
kunstmatig nagebouwd. Samen met Forster heeft hij ook een code bedacht
voor een kunstmatige cel, die zich kan delen. Het is de kortste code tot
nu toe. ‘We hebben een minimale lijst van genen opgesteld voor
eiwitproductie. De toevoeging van een paar extra genen moet voldoende zijn
voor een minimale cel,’ zegt Forster. Werkt de Church-cel inderdaad, dan
gaan de genetici met zelfgekozen genetische letters, codes en bouwstenen
de cel proberen te perfectioneren.

Een gevaarlijke industrie

Ondertussen heeft
de revolutie de eerste aanzet tot een tegenbeweging gegeven. Op weg naar
de oplossing van het levensraadsel blijken immers ook ’s levens
voornaamste vijanden, virussen, kunstmatig tot leven te kunnen worden
gewekt, zoals het virus voor de Spaanse griep en het poliovirus. Zo lijkt
zich precies te voltrekken wat cultuurpessimist Martin Rees enkele jaren
geleden in Our final century voorspelde: de geboorte van een nieuwe
industrie, voortgestuwd door commerciële belangen, met een in potentie
desastreuze vernietigingskracht. Een synthetisch virus in handen van een
kwaadwillende terrorist kan namelijk miljarden mensen het leven kosten.
‘Ik schat de kans dat de mensheid de tweeëntwintigste eeuw haalt om deze
reden op fifty-fifty,’ stelde hij in zijn boek.

Vorige maand
inventariseerden wetenschappers van de Nationale Academie in Washington de
potentiële risico’s. ‘Het gevaar is extreem breed geworden,’ stelde Drew
Endy van MIT, een van de oprichters van Codon Devices, in het blad
Technology Review. ‘We hebben echter wel concrete plannen klaar om
risico’s te kunnen beperken.’

Deze tekst werd
gepubliceerd in C2W.