Strategie
Themaontwikkeling
Subsidiewijzer
Onderzoek
- Zoeken in projectendatabase
- Onderzoeksnieuws
- Websites van programma's
- Toekenningen
Werken bij NWO
Pers en publiek
Organisatie

NWO organisatiewijzer

Aarde, leven (ALW)

Chemie (CW)

Chemie, duurzaam (ACTS)

Computers (NCF)

Exact (EW)

Geesteswetenschappen

Genomics (NGI)

Gezondheid (ZonMw)

Global Development (WOTRO)

Maatschappij, gedrag (MaGW)

Natuurkunde (N)

Technologie (TW)

Deadlines

Open voor aanvragen

Toekenningen

Vrije competitie

Vernieuwingsimpuls

Iris (direct aanvragen)

Nieuws

Kalender

Publicaties

Internationalisering

Hypothese Online

Talent Class / Talentendag

Wetenschapsquiz

De Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO) financiert duizenden toponderzoekers aan universiteiten en instituten en geeft sturing aan de Nederlandse wetenschap via subsidies en onderzoeksprogramma's

home
gewijzigde pagina's
contact en route
A A A

zoek

De kunst om klein te bouwen

Prof. dr. B.L. (Ben) Feringa

'Men stelle zich een tuin voor,met honderd soorten bomen, met duizend soorten bloemen, met honderd soorten vruchten, met honderd soorten kruiden. Als nu de tuinman van die tuin geen ander onderscheid kent als eetbaar en onkruid, dan zal hij met negentiende van zijn tuin niets weten te beginnen, hij zal de verrukkelijkste bloemen uitrukken, de edelste bomen omhakken'.
Herman Hesse in zijn befaamde boek De Steppewolf.
Verwondering voor de natuur, maar vooral toevoegen wat niet vanzelfsprekend voorhanden is in die natuur, is onze drijfveer. Onze tuin is die van de moleculen. We bewonderen ze om hun prachtige structuur of hun heilzame werking. Moleculen die we verfoeien omdat ze zo giftig zijn. Na het ontrafelen van het menselijk genoom en na de technologische successen van de micro- elektronica dringen we nu dieper door in de moleculaire basis van de natuur en beginnen we ons te realiseren dat de eeuw van de moleculaire wetenschappen voor ons ligt. Inzicht willen verwerven in structuur, eigenschappen en werking op moleculair niveau speelt een essentiële rol bij het snel vervagen van de grenzen tussen chemie en biologie. De uitdaging om uit moleculaire bouwstenen met nanoprecisie de materialen van de toekomst te construeren, brengt fysici en chemici bij elkaar.
Het bouwen met moleculen, maar vooral het bedenken van niet bestaande moleculen, is mijn passie.

Ontwerp en Synthese

Met een groot aantal ingrediënten zoals elementen en kleine moleculen construeert de chemicus de meest verfijnde moleculen. Dit kunnen fascinerende stoffen uit de natuur zijn, die slechts in minuscule hoeveelheden, moeizaam, en met grote ecologische gevolgen te isoleren zijn (figuur 1a ). Of natuurlijke moleculen die we met grote precisie aanpassen om aldus de geneeskrachtige werking te verbeteren, zoals bij het antibioticum in figuur 1b. Maar misschien wel het meest avontuurlijk is dat de synthetisch- chemicus letterlijk zijn eigen wereld kan bouwen (figuur 1c ).

Figuur 1:
a.(-)-Pumiliotoxine C,een nicotine-acetylcholine-receptorblokker uit de huid van een amazonekikker.
b. Meropenem®,een synthetisch antibioticum.
c. Een moleculaire bouwsteen voor 'liquid crystal display'- materialen.
Synthese is in dit opzicht ook te vergelijken met kunst. Je ontwerpt en creëert je eigen object op moleculair niveau. Soms omdat het heel mooi is, vaak om een fundamentele vraag te beantwoorden of omdat je er een hele nieuwe toepassing van verwacht. Een dagelijks leven zonder de brandstoffen, voedingsmiddelen, elektronische materialen en medicijnen, die in het laboratorium zijn ontworpen, is bijna niet voor te stellen.
Bij het bouwen van moleculen kijken we graag af van de prachtige ontwerpen in moeder natuur. Er is echter een groot verschil. Daar waar de evolutie een zeer beperkt aantal bouwstenen heeft geselecteerd voor alle essentiële functies, kennen wij die beperkingen helemaal niet. Onze moleculaire legodoos is heel groot en het speelveld oneindig. Het is opmerkelijk dat Leonardo da Vinci vijfhonderd jaar geleden al voorspelde: 'where Nature finishes producing its own species man begins, with the help of Nature, to create an infinity of species'.
In dit speelveld van de synthese is onze specialisatie de stereochemie. Dat is de precieze controle over de ruimtelijke structuur van moleculen. De driedimensionale structuur is doorgaans cruciaal voor de eigenschap van een molecuul bijvoorbeeld als medicijn.

Spiegeltje, spiegeltje...

Symmetrie wordt vaak geassocieerd met schoonheid. De ogenschijnlijk perfecte symmetrie van een gelaat wordt in de wereld van de glamour vaak zeer gewaardeerd. Hoe anders is het in het menselijk lichaam op moleculair niveau. Daar is asymmetrie, het uitsluitend voorkomen van een spiegelbeeldvorm van de essentiële moleculen, een kenmerkende eigenschap. Het feit dat we kunnen zien, voedsel verteren, ons voortplanten, komt onder andere doordat alle aminozuren linkshandig en alle suikers rechtshandig zijn. Dit verschijnsel van spiegelbeeldsymmetrie staat bekend als chiraliteit, van het Griekse 'cheir' wat hand betekent (figuur 2a ).

Figuur 2a: Spiegelbeeldsymmetrie of chiraliteit: vanaf linksonder (met klok mee): linkshandig aminozuur, rechtshandige DNA helix en een enzym opgebouwd uit aminozuren.
Met ons onderzoek in de stereochemie, treden we in de voetsporen van Jacobus van 't Hoff. Hij was de eerste Nobelprijswinnaar in de chemie en degene die het tetraëdermodel van koolstof heeft bedacht. Hierdoor wordt onmiddellijk duidelijk waarom moleculen chiraal kunnen zijn, dus waarom ze in een linker en rechter spiegelbeeldvorm kunnen voorkomen (figuur 2b ).

Figuur 2b: Jacobus van 't Hoff, eerste Nobelprijswinnaar in de scheikunde, en zijn molecuulmodellen.
Wat zijn de consequenties voor het ontwerp van een nieuw geneesmiddel? Alleen de linkshandige vorm wordt door ons lichaam herkend en de rechtshandige kan in het uiterste geval zelfs dodelijk zijn (figuur 3). De synthese van uitsluitend een spiegelbeeldvorm van moleculen, de asymmetrische synthese, is een fundamenteel wetenschappelijke uitdaging met grote economische betekenis. Illustratief is dat acht van de tien meest verkochte geneesmiddelen uit één spiegelbeeldvorm bestaan. Het kernprobleem bij het bouwen, is dat de moleculen identiek zijn, afgezien van de spiegelbeeldrelatie. Kortom, hoe moeten we onderscheid maken tussen links en rechts?

Figuur 3: L-Dopamine is een anti-Parkinson geneesmiddel, de spiegelbeeldvorm veroorzaakt ernstige nevenverschijnselen.

Asymmetrische katalyse

De oplossing ligt in het ontwerp van selectieve katalysatoren. Een katalysator is de motor van bijna elk chemisch proces en zonder deze 'moleculaire robots' zou niet alleen onze chemische industrie maar ook het leven zelf knarsend tot stilstand komen. De ontwikkeling van nieuwe selectieve katalysatoren zal ten grondslag liggen aan de productieprocessen van de toekomst zonder afval en met efficiënter gebruik van grondstoffen en energie.
We ontwerpen katalysatoren die zelf uit één spiegelbeeldvorm bestaan. Zoals een rechterhand onderscheid maakt tussen een linker en rechter handschoen zo weet de asymmetrische katalysator precies te herkennen wat de linker-of rechterkant van een molecuul is. Figuur 4 illustreert dit voor de additie van waterstof.

Figuur 4: Een asymmetrische katalysator voor de waterstof- additie waarbij uitsluitend linkshandige aminozuurmoleculen geproduceerd worden.
Stelt u zich voor: een minuscule machine, een miljardste meter (een nanometer) groot, die duizenden keren per minuut met grote precisie uit een vlak lapje stof uitsluitend linker handschoenen maakt. Tot nu zijn vooral katalysatoren gebouwd bestaande uit een metaalion met daar omheen chirale organische moleculen, liganden genaamd. Die liganden zijn heel star en bepalen precies van te voren hoe de ruimtelijke structuur van de katalysator er uit gaat zien. Vaak is zo'n katalysator heel ingewikkeld en duur.
Hoe werkt de natuur? De componenten zijn zodanig ontworpen dat ze zichzelf organiseren tot de juiste asymmetrische katalysator. We zijn erin geslaagd dit natuurlijk proces en beetje na te bootsen; een paradigmaverschuiving in katalysatorontwerp. We hebben heel simpele chirale liganden bedacht, fosforamidieten genaamd. Die assembleren met een geschikt metaalzout spontaan tot de correcte driedimensionale structuur. Zo kunnen we heel eenvoudig op maat gesneden katalysatoren maken. En het allerbelangrijkste, zo kunnen we zeer hoge selectiviteit bereiken voor het juiste spiegelbeeld van een gewenst product.
Inmiddels wordt met één van onze katalysatoren op grote schaal een nieuw geneesmiddel geproduceerd. Een mooi voorbeeld van het belang van een vruchtbare academisch-industriële samenwerking. Bovendien betekent het een geweldige stimulans voor de studenten die hieraan hebben meegewerkt.

Moleculaire motor

De 'kunst om klein te bouwen' vormt ook de kern van ons onderzoek in de nanotechnologie. Technologie met dimensies duizend keer kleiner dan de huidige microtechnologie. Het doel is schakelaars,motoren en uiteindelijk machines via een 'bottom-up'-benadering uit moleculaire bouwstenen te maken. Biologische systemen vormen wederom onze grootste inspiratiebron. Fascinerende voorbeelden van nanomachines in ons lichaam zijn de optische retinalschakelaar in ons oog, de ATP-ase-rotatiemotor in onze celwand en het ribosoom dat zorgt voor de eiwitsynthese in de cel (figuur 5).

Figuur 5: Biologische nanosystemen.
a. De retinal-schakelaar in ons oog.
b. Een ATP-ase-rotatiemotor in het celmembraan.
c. Het ribosoom, de eiwitproducerende 'machine' in de cel.
Ik zal kort de constructie van de eerste kunstmatige, door licht aangedreven,moleculaire motor toelichten. Ook hier speelt spiegelbeeldsymmetrie een cruciale rol. Stel, u bouwt een motor die inderdaad ronddraait maar de waarschijnlijkheid dat deze linksom of rechtsom draait is even groot. Een auto met deze motor komt netto geen stap vooruit.
Door een spiegelbeeldvorm van een motormolecuul te bouwen (figuur 6) slaagden we erin deze uitsluitend linksom te laten draaien met licht als energiebron. De motor is een nanometer groot. Gelijktijdig bouwden we een miljard maal een miljard identieke exemplaren. Het mooie van de chemische synthese is dat je aan zo ’n motor letterlijk kunt sleutelen. Zo lukte het ons om de motor twintigduizend keer sneller te laten draaien.

Figuur 6: De licht-aangedreven synthetische moleculaire motor.
Deze motor is nog heel primitief en het ontwerp toont weinig gelijkenis met bekende motoren. Maar een computerchip is ook geen kopie van een hersencel. Laat staan dat een Boeing 747 een vergrote versie van een duif is.
Het is verleidelijk terug te gaan naar het begin van de industriële revolutie met de ontdekking van de stoommachine. Het gebruik van een motor voor gecontroleerde beweging en het verrichten van arbeid is een gigantische stap vooruit geweest naar de gemechaniseerde maatschappij van vandaag. Het is niet moeilijk voor te stellen dat moleculaire motors en machines een belangrijke rol gaan spelen wil de huidige nanoscience de hooggespannen verwachtingen van de nanotechnologie waarmaken.

Van de oorsprong naar ...

In de ban van de stereochemie en gestimuleerd door de Spinozapremie willen we een deel van ons onderzoek in de katalyse richten op één van de grootste mysteries in de natuurwetenschappen: de oorsprong van chiraliteit.
Waar komt de extreme voorkeur voor onder andere L-aminozuren en D-suikers in de natuur vandaan? Is het toeval? Ligt de oorsprong in de ruimte? Of is er een verschijnsel dat we nog niet ontdekt hebben?
Zo gaan we deelnemen in de ontwikkeling van een uiterst gevoelig detectiesysteem voor L-aminozuren voor een toekomstige ruimtemissie. Een kleine voorkeur voor een spiegelbeeldvorm moet ook worden versterkt en doorgegeven op moleculair niveau. Met de kennis opgedaan bij de katalysatoren die zichzelf assembleren is de volgende stap het bouwen van kunstmatige zelfreplicerende systemen. Zo hopen we een tipje van de sluier op te lichten van de chemische evolutie die wellicht resulteerde in de unieke spiegelbeeldsymmetrie in de cel.

Een nanoauto

De moleculaire motor vormt een fantastische basis voor het ontwerp van nanomachines. Momenteel worden een krukas en tandwieltjes gebouwd. Het hechten van een draaiend motortje op een nanobolletje is net gelukt.De volgende stap is een 'Hollands lichtmolenpark' waarbij alle propellers dezelfde kant op draaien. Dit is wellicht de basis voor intelligente materialen. Maar het uiterste van onze synthetische vaardigheden vergt de constructie van de moleculaire auto (figuur 7). Door zonlicht voortgestuwd moet deze auto van twee nanometer uiteindelijk over een weggetje van goud gaan rijden.

Figuur 7: Twee door zonlicht aangedreven auto's, de Nuna II en een nanoauto op een goudweg.

Systeemchemie

Een opmerkelijke evolutie heeft plaatsgevonden in de chemische synthese. Van stoichiometrische methoden en relatief eenvoudige moleculen naar katalytische methoden en grote complexiteit. Daarnaast heeft de supramoleculaire chemie een spectaculaire vlucht genomen. De toekomst lijkt aan moleculaire systemen.Het integreren van moleculen met heel uiteenlopende structuren en functies in een werkzaam systeem is namelijk een uitdaging van een heel andere orde. Laat staan dat deze moleculaire systemen zichzelf spontaan kunnen organiseren, repareren of aanpassen aan hun omgeving; de manier waarop dit in de levende natuur gebeurt.
Hoe ver de grenzen van ons vakgebied in de nabije toekomst zullen opschuiven, is moeilijk te voorspellen, maar voor de molecuulbouwer is zeker de uitspraak van Alan Kay van toepassing: 'The best way to predict the future is to invent it'.
Een toekomst die hoge eisen zal stellen aan de moleculaire wetenschapper. Bij het aandragen van fundamentele oplossingen voor veel van de problemen op het gebied van energie, gezondheid, grondstoffen en milieu zal het maken en veranderen van moleculen vaak centraal staan. Dit avontuur heet 'ontdekking door creatie' en is voor mij de stimulans de intellectuele creativiteit van het jong talent aan de universiteit tot bloei te laten komen.
Hierbij moet niet het leren vragen beantwoorden maar juist het leren vragen stellen, wat vaak veel lastiger is, weer tot de kern van ons academisch onderwijs gaan behoren. Voor de ontwerper van moleculen is niet de vraag 'Waarom?' maar juist de vraag 'Waarom niet?' de belangrijkste.

Spinoza

Home

Nieuws

Organisatie

Voordracht

Contact

pagina beluisteren
pagina afdrukken
pagina verzenden
voorbehoud