Chemici synthetiseren nieuw leven

Henk=20 Klomp

Het = centrale dogma=20 van Crick en Watson staat ter discussie. Met synthetische chemie = kan de=20 perfectionering van het leven beginnen.

=93En = nu maar=20 afwachten of het beestje het beter doet,=94 aldus de jonge prof = Lei Wang van=20 het private Salk Instituut voor Biologische Studies in San Diego. = =93Hij=20 heeft eiwitten die tot nu toe geen bacterie, dier of plant op = aarde heeft=20 gehad, buitenaardse eiwitten zou je kunnen zeggen. Eigenlijk = starten we=20 dus een nieuwe evolutie in het klein.=94

Het = beestje waar=20 Wang het over heeft, is de colibacterie, een van de vele = darmbacteri=EBn van=20 de mens. Terwijl eiwitten van planten en dieren uit twintig = verschillende=20 bouwstenen =96 de aminozuren =96 bestaan, heeft de nieuwe = colibacterie er=20 eenentwintig. Wang schonk het diertje het extra aminozuur, = p-aminofenyl=20 alanine, ook wel paf genoemd, plus de erfelijke = machinerie het=20 aan te maken. =93De interessante vraag is nu natuurlijk of dit = diertje=20 ergens beter in is dan het andere leven op aarde,=94 vertelt=20 Wang.

Misschien is het=20 proefrevolutietje niet meer dan een niemendalletje in het lab, = maar Wang=20 heeft met zijn pafbacterie toch een grens overschreden. De = diertjes hebben=20 immers levensvreemde genen en eiwitten, genen en eiwitten die = nooit zijn=20 voorgekomen op aarde. Het is een stukje kunstmatig gemaakt nieuw=20 leven.

Revolutie

De = chemische=20 revolutie, in feite ingezet door synthetisch chemici maar getooid = met de=20 naam: =91synthetische biologie=92, begon een paar jaar geleden in = de Verenigde=20 Staten. De onderzoeksgroep van Peter Schultz =96 =91als ik gok, = dan zet ik=20 altijd hoog in=92 - , van het private Scripps Research Lab in = Florida=20 slaagde er toen in nieuwe eiwitten te maken waarin een = levensvreemd=20 aminozuur voorkomt =96 O-methyl-tyrosine -. =93In levende wezens = komen maar=20 twintig aminozuren voor,=94 verduidelijkt Wang, =93Maar op aarde = en in=20 meteorieten zijn meer dan honderd aminozuren gevonden. Op zich = biedt de=20 genetische code ook de ruimte om voor deze aminozuren te coderen: = de=20 drietallen genetische letters kunnen namelijk 64 combinaties aan. = Toch=20 gebruiken de eerste cellen al sinds de oersoep maar 20 aminozuren. = Ons=20 diertje kan een antwoord geven waarom dat zo = is.=94

Schulz=92 doel was=20 een nieuwe kast in de organische chemie open te trekken, of beter: = de=20 genetische diversiteit op een radicale manier te vergroten. Of = liever: nog=20 verder te vergroten, want van de 20 natuurlijke aminozuren zijn in = principe al meer eiwitten te bouwen dan er deeltjes in het heelal = zijn.=20 Maar sommige levensvreemde aminozuren hebben gewenste chemische=20 eigenschappen: ze fluoresceren licht, zijn fotoreactief of kunnen=20 elektronen opnemen of afgeven. Sommige aminozuren hebben chemisch=20 interessante zijketens, zoals bijvoorbeeld ketonen. Het loont dus = de=20 moeite deze als bestanddelen in eiwitten op te=20 nemen.

Het lek in de genetische code

Schultz = gebruikte=20 daarvoor een lek in de genetische code. De genetische code kent = drie=20 codons die niet leiden tot de aanbouw van aminozuren in een eiwit, = de=20 stopcodons. Schultz en Wang maakten zogeheten transfer RNA dat = zich hecht=20 aan een stopcodon, bijv. UAG, en zich door een enzym =96 aa-tRNA = synthetase=20 - laat =91opladen=92 met een levensvreemd aminozuur. Transfer RNA = is een=20 molecuul dat een aminozuur aanlevert aan het ribosoom, het = fabriekje in de=20 cel dat eiwitten synthetiseert. Met het nieuwe transfer RNA bouwde = het=20 ribosoom voortaan op de plaats van het stopcodon een levensvreemd=20 aminozuur in een eiwit in.

Centraal dogma op zijn gat

Maar = met Schultz=92=20 onnatuurlijke eiwitten lag het =91centrale dogma=92 van de = biochemie wel=20 plotseling op zijn gat. Dat dogma geeft de regels waar een = organisme aan zou=20 moeten voldoen, om levend te mogen heten. Namelijk: er zijn vier = basen die=20 in drietallen coderen voor twintig = aminozuren.

Behalve = dat het=20 pafbacterie voortleefde met meer dan 20 aminozuren, bleek ook de=20 drieletterigheid van de code geen heilig huisje. Ook vier- en=20 vijflettercodes bleken bruikbaar.

De = chemische=20 revolutie verbreedde en versnelde zich verder, net zoals de = bestorming van=20 de Bastille uiteindelijk heel Europa meezoog in een oorlog. = Farmacologen=20 van Harvard Medical School in Nashville kwamen tot de conclusie = dat het=20 zelfs mogelijk is de erfelijke code compleet te herschrijven: ze = leerden=20 willekeurig te kiezen welke codons tot de inbouw van welke = (vreemde)=20 aminozuren moesten leiden.

Daarvoor namen ze=20 het ribosoom apart en lieten ze synthetische moleculen de = aminozuren=20 aandragen. =91Het kernapparaat,=92 stelde Tony Forster in = Proceedings of=20 the National Academy of Science, =91synthetiseert al wat hem = wordt=20 opgedragen. De erfelijke code zit niet ingebakken in het ribosoom, = maar=20 wordt afgedwongen door eiwitten in de = cel.=92

Met een = ge=EFsoleerd=20 ribosoom kon Forster voortaan elk gewenst peptide maken van = natuurlijke en=20 onnatuurlijke aminozuren. Zijn peptidomimetische machines worden = nu=20 gebruikt om nieuwe medische peptiden te ontwerpen. In 2005 = rapporteerden=20 medici van Howard Hughes bijvoorbeeld de vondst van een kunstmatig = peptide, SAHB, dat in kankercellen het = programma=20 van celdoding op gang kan brengen.

Een nieuw alfabet

Maar = als er zo=20 makkelijk met de volgorde van de genetische letters kan worden = gesjoemeld,=20 misschien zijn die letters dan ook wel niet essentieel, zo bedacht = zich=20 prof. Steve Benner van de Universiteit van Florida. De vier = basisletters=20 van de genetische code zijn: A, T (U), C en G. Ze staan voor de=20 nucleotiden: adenine, thymine (urasil), cytosine en=20 guanine.

En = inderdaad leerde=20 Benner, dat met enige chemische aanpassingen, het DNA-molecuul wel = twaalf=20 verschillende basen in zich kan dragen. Twaalf verschillende = letters dus,=20 waarvan er acht nooit in het aardse DNA zijn=20 voorgekomen.

Op = grond van zijn=20 meerletterig DNA verbeterde Benner medische DNA-testen voor = hepatitis,=20 SARS en cystic fibrosis. Ook maakte hij genen in een zesletterig = schrift.=20 Dit jaar slaagde Benner er zelfs in zijn kunstmatige genen zich te = laten=20 vermenigvuldigen. Hij zocht tot hij een DNA-polymerase =96 een = enzym dat van=20 =E9=E9n streng DNA twee strengen kan maken =96 had gevonden, dat = ook de nieuwe=20 letters invoegde. Dat polymerase vond hij na experimenten met het = reverse=20 transciptase enzym van HIV. De chemie van het leven blijkt noch = aan een=20 vierletterig alfabet, noch aan drieletterige codes, noch aan = twintig=20 aminozuren te zijn gebonden.

Aardse woestenij

De = reden dat al het=20 aardse leven toch een vierletterig genetisch alfabet heeft, = ontdekte=20 Benner vorig jaar. Ribose, een suiker waarin vijf koolstofatomen = vijf=20 watermoleculen bijeenhouden en dat een bouwelement is in zowel RNA = als=20 DNA, werd volgens hem op de vroege aarde gevormd boven woestijnen, = waar=20 het mineraal boraat aan het oppervlak lag, net zoals in Death = Valley nu.=20

Aan dat = ribose nu,=20 konden zich in die woeste wereld alleen basen hechten met een = zogeheten=20 pyrimidinering (dat zijn de letters G,C,U) via een binding tussen = koolstof=20 en stikstof. Ook het vierde base adenine (de letter A) hecht zich = via zo=92n=20 binding. Maar andere basen moeten zich hechten via een binding = tussen=20 koolstof en koolstof, en dat lukte chemisch eenvoudigweg niet. = =91Ons=20 vierletterige genetische alfabet is het gevolg van de beschikbare=20 mineralen in onze eerste woestijnen,=92 schreef hij in Science van = 22=20 oktober 2004. Op andere planeten ziet de erfelijke code er dus=20 waarschijnlijk heel anders uit.

Met de = revolutie in=20 zijn achterhoofd, denkt Benner, die als een van de belangrijkste = experts=20 geldt in het herkennen van buitenaards leven en voor NASA de data = uit de=20 methaanmeren op Titan analyseert, nu dat er voor leven niet eens = perse=20 meer water nodig is.

=91Essentieel is een=20 langgerekt macromolecuul met afwisselend wel en geen elektrische = lading.=20 In RNA en DNA zorgt het geraamte van fosfaten daarvoor. Dat = ladingspatroon=20 zorgt ervoor dat het molecuul zich niet chaotisch oprolt, en houdt = tevens=20 de erfelijke letters, zoals de basen, op afstand van het geraamte. = Zo=92n=20 molecuul kan het begin zijn van abiotische en biologische = evolutie,=92=20 luidde zijn mening samengevat in het tijdschrift Current = Opinion in=20 Chemical Biology.

Het = eerste leven op=20 aarde begon volgens Benner met kleine stukjes RNA die terecht = kwamen in=20 een klein vetbelletje. Hij is er dan ook van overtuigd, dat er op = aarde=20 nog onontdekt leven is, dat zo klein is dat het zich tot nu toe = aan=20 microscopen heeft onttrokken. =91Als er geen eiwit meer in een cel = zit, kan=20 die immers veel en veel kleiner. Het RNA-leven zit misschien nog = wel in=20 zeolieten, die zulke kleine gaatjes hebben dat bacteri=EBn er = tijdens de=20 evolutie niet in kwamen,=92 vertelde Benner het tijdschrift = Explore=20 van de Universiteit van Florida.

Bellenzee

De = geneticus Jack=20 Szostak van Howard Hughes Medical Institute maakt in zijn lab = kunstmatig=20 kleine vetbelletjes, die lijken op membraantjes. Hij toonde al = aan, dat=20 zich op de vulkanische klei montmorilloniet, uit vetmoleculen zo = snel=20 belletjes vormen dat kleine stukjes klei in het belletje = terechtkomen.=20 Diezelfde klei katalyseert voor het ontstaan van grote strengen = RNA. Ook=20 ontdekte Szotak een bijzonder selectiemechanisme, dat ervoor zorgt = dat het=20 best replicerende DNA in de bellenzee de beste bubbels gaat = bezetten.=20 Naarmate RNA zich beter repliceert, worden de belletjes namelijk = groter en=20 slokken ze hun kleinere buren op.

Maar = welke=20 RNA-moleculen, zeg maar oergenen, er in zo=92n belletje = terecht=20 kwamen en de fenomenale evolutie op gang brachten, dat is nog een = raadsel.=20 =93Het kunnen er maar een paar zijn geweest,=94 aldus prof. George = Church van=20 Harvard University, die om het raadsel te kraken vorig jaar het = bedrijf=20 Codon Devices opzette, dat de synthese op chip van steeds grotere = stukken=20 kunstmatig DNA tegen lage prijzen mogelijk moet maken. =93Mogelijk = waren het=20 voorlopers van het ribosoom.=94

Church = heeft op=20 chip ondertussen de 21 genen van het =91intelligente=92 deel van = het ribosoom=20 kunstmatig nagebouwd. Samen met Forster heeft hij ook een code = bedacht=20 voor een kunstmatige cel, die zich kan delen. Het is de kortste = code tot=20 nu toe. =91We hebben een minimale lijst van genen opgesteld voor=20 eiwitproductie. De toevoeging van een paar extra genen moet = voldoende zijn=20 voor een minimale cel,=92 zegt Forster. Werkt de Church-cel = inderdaad, dan=20 gaan de genetici met zelfgekozen genetische letters, codes en = bouwstenen=20 de cel proberen te perfectioneren.

Een gevaarlijke industrie

Ondertussen heeft=20 de revolutie de eerste aanzet tot een tegenbeweging gegeven. Op = weg naar=20 de oplossing van het levensraadsel blijken immers ook =92s levens=20 voornaamste vijanden, virussen, kunstmatig tot leven te kunnen = worden=20 gewekt, zoals het virus voor de Spaanse griep en het poliovirus. = Zo lijkt=20 zich precies te voltrekken wat cultuurpessimist Martin Rees enkele = jaren=20 geleden in Our final century voorspelde: de geboorte van een = nieuwe=20 industrie, voortgestuwd door commerci=EBle belangen, met een in = potentie=20 desastreuze vernietigingskracht. Een synthetisch virus in handen = van een=20 kwaadwillende terrorist kan namelijk miljarden mensen het leven = kosten.=20 =91Ik schat de kans dat de mensheid de twee=EBntwintigste eeuw = haalt om deze=20 reden op fifty-fifty,=92 stelde hij in zijn = boek.

Vorige = maand=20 inventariseerden wetenschappers van de Nationale Academie in = Washington de=20 potenti=EBle risico=92s. =91Het gevaar is extreem breed = geworden,=92 stelde Drew=20 Endy van MIT, een van de oprichters van Codon Devices, in het blad = Technology Review. =91We hebben echter wel concrete plannen = klaar om=20 risico=92s te kunnen beperken.=92

Deze = tekst werd=20 gepubliceerd in = C2W.